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甲真菌感染的诊断和治疗
?甲癣是指甲的真菌感染。最近对欧洲和美国人群的甲癣调查回顾发现，其平均患病率为4.3%。
甲癣可引起疼痛和不适，并且可影响患者的生活质量，损害患者的心理和生理健康。
指甲疾病可导致触觉功能受损或丧失，而趾甲疾病则妨碍行走、运动和穿鞋的舒适度。患者如不接受治疗，可传染给其他家庭成员，并且可能污染公共区域。甲的真菌感染可呈慢性过程，并对治疗产生抵抗，有16%-25%的患者经现有的治疗无法获得治愈。就目前所知，感染无法自发性清除。来自澳大利亚的皮肤病专家SamanthaEisman和RodneySinclair教授发表了一篇综述，以循证为基础详细阐述了甲癣的诊断和处理。
甲癣的病因是什么？甲癣常由皮肤真菌感染引起，主要包括3种可导致人类和动物皮肤病的真菌，即小孢子菌属、表皮癣菌属和毛癣菌属。甲受到皮肤真菌感染即称之为甲癣。约90%的病例是由红色毛癣菌引起的，其次为指间毛癣菌和须癣毛癣菌混合感染。甲癣也可由皮肤真菌以外的霉菌和酵母菌引起，常见的为白色念珠菌。这些病原体的分布取决于地理、气候和迁移。哪些人存在感染风险？
甲癣是一种多因素的疾病。真菌无处不在，一旦甲受损，则发生感染的风险增加。糖尿病是一个独立的危险因素，1/3的糖尿病患者受累。
一项多中心调查显示，糖尿病患者发生甲癣的几率是非糖尿病患者的2倍。在糖尿病患者中，病甲可损伤周围皮肤，由于患者有感觉神经病，因而可能未留意，从而使患者易于发生骨髓炎、坏疽和糖尿病足。
年龄增大是另一个危险因素，在老年人（年龄70岁）中，病甲可损伤皮肤，导致细菌或其他病原体入侵引起蜂窝织炎。遗传也被认为是一个危险因素，因为红色毛癣菌感染具有家族性常染色体显性遗传倾向。由红色毛癣菌引起的远端侧位型甲癣具有家族遗传倾向，与家庭成员间的传播无关。
在一项多中心研究中，银屑病患者发生甲癣的几率较同年龄同性别的非银屑病患者高56%，足部甲癣的患病率为13%。
在一项包含名参与者的流行病学研究中，HIV感染者的甲癣患病率为23.2%，并且与CD4计数/mm3相关。
在一个大规模甲癣病例系列中，每天吸烟2包或以上的患者占83.3%，不吸烟者占14.8%，周围动脉疾病是另一个混杂的危险因素。
报道的外在危险因素包括体育活动增加、潮湿环境下的工作增多、鞋子不合脚、公共游泳池、工作接触化学制品、赤脚行走和咬指甲。患病率亦取决于职业（运动员）、气候、生活环境和旅行频率。甲癣有何临床表现？
甲癣可累及单个甲，在特殊情况下可累及所有甲。趾甲感染的几率是指甲的7倍。第一和第五趾甲最常受累，常继发足癣。
相比而言，指甲感染常伴有体癣或头癣，且多为单侧性。表1列出了不同的临床表现和甲癣常见的病原体。
表1.甲癣的临床表现
甲癣的类型
临床表现
病因
取样部位
远端侧位甲下型甲癣（图1）
远端甲板下和甲床过度角化；甲剥离；变色；两足一手综合征；常有足癣
红色毛癣菌、须癣毛癣菌、断发毛癣菌、絮状表皮癣菌
甲床和甲板下；剪下的甲碎片
白色表浅型甲癣
甲表面的白色斑片伴脱屑；最多见于儿童
须癣毛癣菌、曲霉菌、枝顶孢属、镰刀霉
白色易碎区表面刮落物
近端（白色）甲下型甲癣
感染从近端甲襞开始，远端正常；近端白甲病；早期甲板表面正常
红色毛癣菌、麦格尼毛癣菌、许兰毛癣菌、絮状表皮癣菌
用刮匙刮甲板深部和近端甲床（先削去正常甲板）；可能需要活检
甲内型甲癣
呈奶白色；无甲下角化过度或甲剥离
苏丹毛癣菌、紫色毛癣菌
剪下的甲碎片
念珠菌性甲癣：
甲沟炎
甲周皮肤肿胀、疼痛、细菌双重感染或甲板病
念珠菌属
近端和侧缘；甲下
远端甲感染
甲剥离和甲下角化过度、指甲受累、血管异常
全甲营养不良型甲癣
全甲增厚和角化过度
全甲营养不良型甲癣
甲板完全破坏
上述任意一种；在免疫功能低下患者中为念珠菌
混合型
同一患者存在不同类型
霉菌
特殊临床表现很少；常累及单个甲，伴既往疾病或创伤；趾甲受累；无足癣
短帚霉、Neoscytalidiumdimidiatum、曲霉菌、枝顶孢属、镰刀霉、Neoscytalidiumhyalinum
甲癣如何诊断？许多甲病类似甲癣（见鉴别诊断）。因此，在开始治疗前明确微生物学诊断很重要。甲癣的临床标志性特征是甲变脆，常可见由真菌入侵所致的特征性突起（图4）。从表面上看，呈黄色的过度角化带，并且向甲母质进展。近期一篇综述建议至少进行两项诊断检查来确定甲板穿透，通常为显微镜检查和培养。取样前应使用70%酒精进行清洁，将获得的样本分成两份，一份用于镜检，一份用于培养。
为了便于运输，应采用市售的包装盒、无菌容器或折叠和密封的清洁白纸片来储存样本。根据甲癣的类型确定取样的部位（表1）。可使用指甲钳获取甲板的碎片（图5）。用小刮匙或15号手术刀片从甲下过度角化处、甲床或甲板、周围或受累皮肤刮取碎屑。应避免从远端甲板取样，因为常存在污染。
对于近端甲下型甲癣，应使用15号手术刀片削去健康甲板，用锐口刮匙从邻近甲半月的甲床处刮取感染物。
另外，还可以在无麻醉的条件下从近端病甲边缘进行近端甲板钻孔活组织检查。这是一项可由全科医师实施的简单操作。将获取的病甲碎片置于载玻片并加上氢氧化钾溶液后即可直接用显微镜观察。载玻片须用煤气灯火焰加热，并且覆以盖玻片。
使用正常明视野显微镜在x倍下观察样本。如发现真菌菌丝、孢子或酵母型，则可明确真菌的存在。直接镜检无法确定特殊的真菌。培养可明确特定真菌，但需2-6周才能获得结果，且假阴性率高（30%）。如临床高度怀疑甲癣，应重复培养。甲样本切片可使用高碘酸希夫氏染色进行组织病理学评估，该方法的敏感性（92%）比直接镜检（80%）和培养（59%）高。何时及如何给予外用药物治疗？外用药物治疗的适应症包括远端甲板受累不超过50%且无甲母质受累、3或4个甲受累、早期的远端侧位甲下型甲癣及白色表浅型甲癣。
其他需要考虑的因素包括患者年龄（因为儿童的甲薄且生长快）、有复发风险患者的预防治疗及是否有口服治疗禁忌症。阿莫罗芬5%阿莫罗芬搽剂对真菌有广谱的杀菌和抑菌活性，现有指南推荐将其用于无甲母质受累的甲癣，以及最多累及2个甲的轻度远端侧位型甲癣。每周应用1或2次（锉光病甲后），持续6-12周。
最近一项多中心、随机、开放性对照研究显示，48周时12.7%的患者获得痊愈，46.5%的患者获得真菌学治愈。环吡酮环吡酮（普遍有售，但英国无售）有广谱抗真菌活性，其8%搽剂可一天1次用于指甲癣和趾甲癣，分别持续24周和48周。对两项设计良好的双盲、安慰剂对照、平行组多中心研究的回顾性分析显示，真菌学治愈率分别为29%和36%，完全治愈率分别为5.5%和8.4%。
目前尚未对阿莫罗芬和环吡酮进行直接比较，但前者的治愈率似乎低于后者。Cochrane协作网的数据显示阿莫罗芬可能更有效。近期一项多中心、随机对照研究显示，化学拔甲联合环吡酮霜和搽剂较单独应用阿莫罗芬搽剂更有效，临床治愈率为53.5%，而阿莫罗芬治疗组为17%。
搽剂的不良反应包括甲襞红斑、烧灼感和瘙痒。这些反应通常为暂时性，但如果严重的话，需要停止治疗。不常使用的外用治疗专科医生可能考虑使用的其他外用药物包括噻康唑，有28%的溶液制剂，在一项开放性研究中，治愈率达22%。10%艾氟康唑（Efinaconazole）溶液是第一代三唑类抗真菌药，可一天1次应用，持续48周。在远端侧位甲下型甲癣患者中开展的2项相似的多中心、随机、双盲、赋形剂对照研究显示，艾氟康唑的完全治愈率（17.8%和15.2%）高于赋形剂（3.3%和5.5%）。该药已在加拿大获得批准，但美国仍在审批中。有哪些全身性治疗方法？尽管目前有各种甲癣的全身性治疗方法（表2），但对理想药物的探索仍在继续。表2.成人患者全身性药物治疗总结
治疗和剂量
禁忌症
警告/建议
血液学监测
一线治疗：伊曲康唑：
mg/d：指甲癣6周，趾甲癣12周；每个月mg/d用1周（冲击疗法）：指甲癣2个疗程，趾甲癣3个疗程
慢性和活动性肝病；充血性心力衰竭或心室功能障碍；同时使用苯二氮?类、HMG辅酶A还原酶抑制剂、奎尼丁、匹莫齐特；妊娠（C类）；哺乳
进餐时服用；多种药物相互作用包括降糖药物和抗逆转录病毒药物
仅持续性治疗需要检测肝功能，每4-6周重复检测；冲击治疗无须检测肝功能
一线治疗：特比萘芬：
mg/d：指甲癣6周，趾甲癣12-16周
慢性或活动性肝病；哺乳；妊娠（B类）
如ALT/AST升高至正常上限的2倍，则停药；如肌酐清除率50ml/min或肌酐μmol/L，则剂量减半；已知有自身免疫性疾病时需谨慎
治疗前进行肝功能检测和全血细胞计数；每4-6周监测肝功能和全血细胞计数
氟康唑（未获批）：
mg/wk：指甲癣6-9个月，趾甲癣9-18个月
肾和肝功能受损；苯二氮?类（增强镇静作用）；特非那定、西沙必利、阿司咪唑、匹莫齐特、奎尼丁或红霉素；妊娠（C类）；哺乳
多种药物相互作用；某些制剂含乳糖过敏原；美国、加拿大和澳大利亚未批准用于甲癣的治疗
基础肝功能检测和全血细胞计数；如有以下情况须检测肝功能：使用大剂量、治疗时间延长、同时使用肝毒性药物
灰黄霉素：
-mg/d：指甲癣6-9个月，趾甲癣12-18个月
重度肝功能受损；卟啉症；红斑狼疮；妊娠（C类）；男性患者治疗后6个月应避孕
与高脂食物同服；药物相互作用（口服避孕药、抗凝药、苯巴比妥）
如果有轻度肝功能受损，应定期监测肝功能
即便采用最佳治疗方法，真菌学治愈率约为30%，治疗失败率至少为25%。在选择治疗时，需要考虑的因素包括患者的年龄和健康状况、费用、依从性、不良反应、药物相互作用，以及感染的类型和部位。
口服治疗通常较外用治疗更有效；但不良反应和药物相互作用也更多。建议口服治疗用于近端甲下型甲癣，至少50%的甲板受累，甲母质或多个甲受累，并且外用药物治疗6个月无效。
2种主要的甲癣全身性治疗药物包括特比萘芬和伊曲康唑，但特比萘芬应作为一线治疗，因为其药物相互作用较伊曲康唑少，并且在体内和体外对皮肤真菌引起的甲癣更有优势。其他全身性治疗药物包括灰黄霉素和氟康唑，前者仅允许在儿童中应用，后者为三线治疗药物；两种药物在下面介绍。特比萘芬特比萘芬既是杀真菌剂，又是抑真菌剂，对念珠菌属的活性较弱。每天mg，指甲癣6周，趾甲癣12-16周。开始治疗后3-6月（健康甲生长所需的时间）应对患者进行再次评估。如果疾病持续，应给予继续治疗，因为最佳临床效果出现在真菌学治愈和治疗停止后数月。有研究评估了特比萘芬冲击疗法的效果，即每月服用特比萘芬mg/d共1周，持续3个月。一项大规模随机研究显示，18个月时，持续疗法的真菌学治愈率为70.9%，冲击疗法为58.7%。其他评估特比萘芬冲击疗法或间歇性疗法的研究显示了不同的成功率，从而提供了能降低费用和减少治疗不良反应的可行方案。特比萘芬不能用于慢性或活动性肝病患者。建议按药品说明书进行基础肝功能检测，并定期监测（4-6周）。如出现肝功能异常，应立即停止使用特比萘芬。伊曲康唑伊曲康唑是一种抑真菌剂，对酵母菌、皮肤真菌和除皮肤真菌以外的霉菌有活性。但它对皮肤真菌的活性低于特比萘芬。由于伊曲康唑可持续存在于甲板中，因此其间歇性给药方案与每日给药方案疗效相当。
在一项多中心随机研究中，与持续性治疗相比，间歇性治疗的真菌学治愈率相当，临床治愈率更高。因此伊曲康唑的给药方案包括：每日mg（趾甲癣，12周；指甲癣，6周）；每月冲击治疗，即每月服用mg/d共1周（指甲癣，2个月；趾甲癣，3个月）。伊曲康唑禁用于心力衰竭或肝功能异常的患者。患者接受超过1个月的持续性治疗应接受肝功能检测；但冲击治疗无须监测肝功能，除非患者有以下情况：
肝脏疾病史、服用其他肝毒性药物、基础肝功能异常、任何时候出现提示肝功能异常的症状或体征。一些研究比较了特比萘芬和伊曲康唑的有效率。一项多中心随机研究显示，72周随访时，治愈率分别为55%（特比萘芬持续治疗16周）和26%（伊曲康唑冲击治疗）。一项对治疗甲癣的全身性抗真菌药物的荟萃分析证实了上述结果。在比较特比萘芬和伊曲康唑的荟萃分析中还发现特比萘芬治疗的复发率较低。近期一篇综述报道伊曲康唑与特比萘芬有协同作用，联合治疗的治愈率可能高于单药治疗，并且可以预防复发。灰黄霉素与特比萘芬或伊曲康唑相比，灰黄霉素治疗的有效率较低，复发率较高，但它是唯一获批用于儿童的药物。当其他药物缺乏或存在禁忌时，可使用该药。灰黄霉素禁用于重度肝脏疾病患者，但可用于肝功能轻度受损的患者，须定期监测肝功能。成人剂量为-mg/d，指甲癣和趾甲癣的疗程分别为6-9个月和12-18个月。氟康唑虽然氟康唑未被批准用于甲癣，但仍是潜在的三线治疗药物。该药很便宜，由于可以每周给药1次，因而患者依从性高，并且药物间的相互作用很少。氟康唑抗皮肤真菌和念珠菌属的活性很高。
许多研究评估了该药治疗甲癣的疗效，一项系统综述报道的真菌学治愈率为36%-%。近期一项荟萃分析建议甲癣的治疗剂量为每周mg，持续6个月以上。氟康唑的有效性（治愈率31%）似乎低于伊曲康唑（61%）或特比萘芬（75%），但比较研究很少。新的第二代三唑类药物包括伏立康唑、泊沙康唑、雷夫康唑、阿巴康唑和普拉康唑。这些药物在标准治疗无效的免疫功能低下患者以及皮肤真菌以外的霉菌感染治疗中可能有效。拔甲和清创术有何作用？拔甲（完全去除）或清创术（部分去除）对重度甲癣、甲广泛增厚或纵向条纹或突起有效。这些改变可引起皮肤癣菌瘤，由大量真菌聚集成块所致，内科治疗效果较差。拔甲和清创有助于减少真菌数量，增加抗真菌药物的渗透性。化学拔甲包括溶解甲板与甲床之间的连接，以及软化甲板。单个甲病的治疗建议使用40%尿素或20%尿素加10%水杨酸，同时联合外用抗真菌药物（1%联苯苄唑或1%氟康唑），封包1-2周，随后用指甲剥离器或指甲钳去除病甲。外科拔甲是指用指甲剥离器分离甲板与甲床。当外用和全身性抗真菌药物治疗无效时，可选择此方法。后续通常给予全身性抗真菌治疗。清创是指去除部分甲。在一项随机对照研究中，清创术联合8%环吡酮搽剂的真菌学治愈率（77%）较单独清创（0%）高。联合治疗有效果吗？环吡酮、阿莫罗芬和咪唑类外用制剂可与全身性抗真菌药物联合应用。一项针对趾甲癣的开放性随机研究显示，口服伊曲康唑联合阿莫罗芬搽剂与单独口服伊曲康唑相比，治疗12周的真菌学治愈率分别为83%和41%。特比萘芬也有相似的获益。现有的证据足以推荐单药治疗效果差的患者采用联合治疗，还包括近端甲病、治疗失败或甲板受累超过50%的患者。酵母菌和皮肤真菌以外的霉菌感染如何治疗？所有甲癣患者中有5%-10%是由念珠菌引起的。对于念珠菌属感染，应考虑伊曲康唑作为一线治疗药物，也可选择氟康唑（但未获批）。
特比萘芬是一个有效的药物，在65例由白色念珠菌、近平滑念珠菌或短帚霉引起的甲癣患者中，mg/d治疗48周的治愈率为70%-85%。皮肤真菌以外的霉菌感染治疗较困难。近期一项综述认为最佳的治疗方法可能是全身性或外用治疗联合定期化学或外科拔甲或清创。儿童患者有哪些治疗选择？英国儿童中的甲癣患病率报道为0.2%。趾甲常受累，最常见的临床表现为远端甲下型甲癣。对于儿童患者，应同时排除头癣和足癣，还应对其父母和兄弟姐妹进行检查以排除感染。甲癣的外用治疗是被提倡的，但未获批用于儿童，也无临床研究显示其对儿童有效。灰黄霉素被批准用于儿童，但由于其治疗周期长且疗效不佳，因而不再被推荐作为一线治疗。特比萘芬在一些国家被批准用于头癣的治疗，可用于2岁以上且体重超过12kg的儿童。应将儿童转诊至专科医生处进行评估和治疗。如果没有禁忌症，可按成人的方法治疗儿童患者，即使用特比萘芬、伊曲康唑或氟康唑，但须根据年龄和体重调整剂量。这些药物均未被批准用于儿童，但近期一项系统综述公布了其有效性和安全性。糖尿病或免疫抑制患者需要接受不同的治疗吗？对于糖尿病患者，特比萘芬是一个优于伊曲康唑的治疗选择，后者禁用于心力衰竭患者。由于伊曲康唑存在药物相互作用，因而还可引起糖尿病患者低血糖。
为了避免与降血糖药物之间潜在的药物相互作用，应考虑外用治疗。由于特比萘芬和氟康唑对抗逆转录病毒药物的干扰最小，因而可用于HIV感染患者。如何确定治疗是否成功？甲癣治愈的定义是：在3-6个月的充分洗脱期后，临床体征消失或培养阴性伴或不伴镜检阴性。即便给予最佳治疗，仍有25%-30%的患者在初期治愈后出现复发。经3个月全身性治疗后，大部分趾甲看上去仍有异常。如果正常甲长出且靠近营养不良甲，则用手术刀片在营养不良甲的根部做一划痕。如果营养不良甲始终远离划痕，则无需进一步治疗，但如果营养不良甲继续向划痕发展，则提示感染持续，需要进一步治疗。连续拍照是一种有用的辅助监测手段。要点总结1.甲板变脆和甲突起（黄褐色的过度角化带）提示甲癣。2.对病甲碎片进行组织病理学检查很容易也很快捷，并且是一种经济的明确致病真菌的方法；无需固定剂或运输介质即可传递样本，3-5天可获得结果。3.在未证实真菌感染前不应开始治疗。4.培养的假阴性率为30%；因此，阴性结果不能排除感染，如临床高度怀疑，应重复培养。5.如果甲癣对抗真菌药物不敏感，并且镜检阳性而培养阴性，则应考虑皮肤真菌以外的霉菌感染。甲癣的鉴别诊断1.银屑病（图2）⑴.类似甲癣：甲剥离、甲下过度角化、甲床出血、灰指甲、甲营养不良⑵.凹陷⑶.油滴征（甲床中可见半透明的红黄变色）⑷.银屑病的其他皮肤特征，银屑病家族史2.扁平苔癣⑴.其他部位的皮肤疾病⑵.甲板变薄且有脊状突起⑶.翼状胬肉—在甲近端结疤3.创伤⑴.甲板出现异常⑵.甲床正常⑶.反复创伤形成远端甲剥离⑷.单个甲受累，甲形状改变，甲的色泽变化一致4.湿疹⑴.甲凹凸不平伴脊状突起⑵.湿疹的皮肤改变5.黄甲综合征⑴.甲板呈黄绿色⑵.甲变硬，纵向弯曲度增大⑶.可能有甲脱落，疼痛⑷.同时伴有支气管扩张、淋巴水肿和慢性鼻窦炎6.层状甲分裂（图3）⑴.反复浸泡在水中⑵.常位于甲的远端7.甲周鳞状细胞癌/鲍文病单个甲，甲襞瘤样变，甲边缘有渗出8.恶性黑色素瘤⑴.甲板或甲床变黑⑵.色素可蔓延至甲襞⑶.可伴有出血9.粘液样囊肿囊肿位于甲根部，甲上的沟纹可延伸至整个甲何时需要转诊？如出现以下情况，患者需转诊：1.合并甲病（银屑病或扁平苔癣）2.怀疑甲癣，但镜检和培养阴性3.治疗效果不理想4.诊断不确定5.疾病出现复发6.甲板或甲床出现黑色变（排除甲黑色素瘤）7.儿童或年青人（年龄18岁）8.患者免疫功能低下预后不良的因素这些因素可能影响治疗方法（外用、口服、联合治疗、手术）、治疗疗程和随访：1.侧壁受累2.甲受累超过50%3.甲增厚2mm4.甲母质受累5.甲剥离、甲沟炎、变色、皮肤癣菌瘤6.甲生长缓慢7.6个月随访时培养阳性8.糖尿病、周围血管病、免疫抑制9.存在对治疗不敏感的病原体，如柱顶孢霉新出现的检测和治疗方法1.诊断⑴.皮肤真菌测试条：采用免疫色谱法使从甲样本中提取的霉菌抗原显色⑵.流式细胞技术可提供真菌入侵甲板的独特证据⑶.实时聚合酶链反应方法可以在2天内检出并识别皮肤真菌⑷.扫描电子显微镜和共焦显微镜2.治疗⑴.改善外用抗真菌药物输送的技术，包括超声药物透入疗法、手动和电子磨甲器、酸蚀处理、微穿孔、超声检查、激光甲消融和电离子透入疗法⑵.提高真菌摄取药物的技术：经皮脂质体囊泡给药系统（TDT）、增强的抗真菌外用治疗（BATT）和增强的口服抗真菌治疗（BOAT）⑶.被批准用于甲癣治疗的激光包括Nd:YAG短脉冲和Q开关激光nm，以及二极管nm、nm和nm（尚未开展随机对照研究）⑷.一项单中心开放性研究显示，光动力学治疗12个月可达到44%的治愈率⑸.紫外光照射杀菌
图1.同一名患者有多种类型的趾甲癣—远端侧位甲下型甲癣和白色表浅型甲癣
图2.银屑病甲，表现为不规则的广泛的棕色带。伴真菌感染时，甲板不变脆
图3.层状甲分裂，患者有反复将手浸泡在水中史
图4.甲突起，表现为黄色的过度角化带向甲母质发展，是甲真菌感染的特征性表现，伴足癣。培养证实为红色毛癣菌
图5.甲及其附属结构的纵切面
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